真實世界數據（RWD）是患者使用(yòng)醫療器械安全性及有效性的(de)重要證據來(lái)源之一。臨床試驗在發現罕見事件方面存在固有的(de)局限性，通(tōng)常情況下(xià)，醫療器械臨床試驗缺乏普遍性，無法完全獲取使用(yòng)醫療器械人(rén)群的(de)有效和(hé)安全狀況，以及對(duì)真實世界數據的(de)分(fēn)析，如醫院信息系統數據、醫保支付數據、疾病登記數據、公共衛生監測數據等。

本文針對(duì)美(měi)國食品藥品管理(lǐ)局（FDA）醫療器械真實世界數據政策法規、具體應用(yòng)實踐與監管決策進行研究，爲我國醫療器械真實性研究提出相關建議(yì)。

2016年12月(yuè)，美(měi)國國會簽署《21世紀治愈法》,該法案的(de)目标之一是使臨床試驗“現代化(huà)”，包括安全性和(hé)有效性數據的(de)積累和(hé)分(fēn)析方法。臨床試驗“現代化(huà)”将通(tōng)過FDA制定的(de)醫療産品的(de)新政策來(lái)實現。2017年7月(yuè)，FDA頒布《采用(yòng)真實世界證據支持醫療器械的(de)法規決策》草(cǎo)案，該草(cǎo)案被認爲是FDA對(duì)真實世界證據用(yòng)于醫療器械法規決策的(de)表态。2018年12月(yuè)6日，FDA啓動了(le)一項新計劃，即真實世界證據（RWE）計劃，以促進RWE的(de)使用(yòng)，并作爲藥物(wù)和(hé)醫療器械監管決策過程的(de)一部分(fēn)。

RWD是指從各種渠道定期收集涉及患者健康狀況的(de)醫療服務有關的(de)數據，包括來(lái)自醫院信息系統的(de)數據、醫保支付數據、疾病登記處的(de)數據、移動設備健康監測數據以及從其他(tā)來(lái)源收集的(de)數據。RWE計劃支持RWD用(yòng)于醫療産品的(de)新适應症或支持上市後研究，框架文件包括RWE和(hé)RWD的(de)定義、目前在安全性和(hé)有效性監管研究和(hé)非監管研究中使用(yòng)RWD生成證據、将RWE用(yòng)于非監管目的(de)以評估治療方案的(de)有效性試驗案例及數據标準規劃。

真實世界數據用(yòng)于上市後研究醫療器械産品安全問題的(de)早期預警至關重要，醫療器械警戒的(de)任務是收集、評估、持續監測和(hé)預防與醫療器械相關的(de)不良事件。目前，醫療器械警戒的(de)應用(yòng)仍然有限，通(tōng)過不良事件監測系統上報的(de)數據較少，醫療器械不良事件術語及标準尚需進一步規範。基于上述原因，通(tōng)過監測系統發現的(de)醫療器械安全性信息比較有限。目前，一些醫療器械生産企業已經開始收集社交軟件數據作爲真實世界數據，進行上市後研究。例如，節育器産品的(de)上市後真實世界數據研究。根據FDA統計，Essure節育器是通(tōng)過MedWatcher應用(yòng)程序報告不良事件最多(duō)的(de)産品。MedWatcher是一款由Epidemico公司和(hé)FDA下(xià)屬的(de)設備儀器與放射健康中心打造的(de)應用(yòng)程序，消費者可(kě)以通(tōng)過該程序向FDA提交不良事件報告或将報告直接發布到社交媒體。截至2015年6月(yuè)，FDA收到的(de)3290份MedWatcher報告中，有2600份涉及Essure節育器。Essure最初于2002年由美(měi)國FDA獲得(de)批準，該産品在臨床試驗階段報告了(le)幾種不良事件，其中前五名分(fēn)别爲抽筋、疼痛、惡心/嘔吐、頭暈和(hé)出血/斑點；後期通(tōng)過真實世界數據研究得(de)出，排名前五位的(de)不良事件是背痛、腹痛/痙攣、性交困難、疼痛不适和(hé)痛經。結果表明(míng)，産品上市後不良事件的(de)發生概率與臨床試驗期間收集的(de)數據存在一定差異。

真實世界數據用(yòng)于兒(ér)科醫療器械審評近年來(lái)，FDA在立法和(hé)監管方面進行改革，以鼓勵兒(ér)科醫療器械的(de)開發，但每年隻有少數兒(ér)科器械産品申請FDA審評與審批。FDA在對(duì)兒(ér)科器械的(de)審評審批中發現，大(dà)多(duō)數兒(ér)科醫療器械是在18歲及以上患者的(de)臨床試驗基礎上批準的(de)，其适應症通(tōng)常僅限于年齡較大(dà)的(de)兒(ér)童。兒(ér)科醫療器械産品缺乏的(de)原因主要是使用(yòng)證據不足，而RWD研究是解決證據缺乏的(de)有效方式。RWD可(kě)以支持多(duō)種不同類型的(de)研究，例如，利用(yòng)臨床護理(lǐ)過程中的(de)數據進行回顧性研究，從而支持産品授權。在适當的(de)情況下(xià)，可(kě)将回顧性數據用(yòng)作前瞻性研究評估産品。例如，FDA于2017年基于RWE批準了(le)兒(ér)科患者使用(yòng)的(de)支持心髒移植的(de)心室輔助裝置。

爲了(le)充分(fēn)利用(yòng)RWD，FDA的(de)器械與輻射健康中心于2012年開始規劃建立國家衛生技術評估體系（NEST），其任務是增加RWD的(de)價值和(hé)使用(yòng)，以支持醫療器械證據生成。NEST的(de)早期活動集中于建立一個(gè)醫療器械生産商網絡，通(tōng)過這(zhè)一平台使生産商、醫療機構、保險機構合作進行相關研究。例如PEDSnet，一個(gè)由8家兒(ér)童醫院組成的(de)網絡，目前可(kě)以覆蓋大(dà)約600萬兒(ér)童患者。NEST目前共資助20個(gè)測試案例，其中包括5個(gè)兒(ér)科項目，涉及評估上市前、标簽擴展、上市後監測等内容，同時(shí)建立了(le)數據和(hé)業務基礎設施，從而大(dà)規模開展該類研究。

真實世界數據用(yòng)于新适應症的(de)評價2016年，FDA批準一款集成連續血糖監測（CGM）産品血糖傳感器Dexcom G6上市。Dexcom G6是一種硬币大(dà)小的(de)貼片裝置，應用(yòng)于腹部皮膚，它包含一個(gè)小型傳感器，可(kě)持續測量體液中的(de)葡萄糖水(shuǐ)平。該設備每五分(fēn)鐘(zhōng)将實時(shí)葡萄糖讀數傳輸到顯示設備，并可(kě)以在患者血糖進入過高(gāo)或過低的(de)危險水(shuǐ)平時(shí)觸發警報。2000年，第一個(gè)CGM産品作爲輔助設備被FDA批準。據FDA咨詢小組報告，2000年至2016年，大(dà)多(duō)數使用(yòng)CGM産品的(de)糖尿病患者曾将其作爲手指測量的(de)替代品，但這(zhè)種使用(yòng)屬于标簽外使用(yòng)，沒有充分(fēn)的(de)證據證明(míng)其安全有效。專家組根據趨勢準确度以及真實世界數據，明(míng)确該産品标簽外使用(yòng)評價（代替手指測量評價）具有合理(lǐ)的(de)安全性和(hé)有效性，認定該裝置可(kě)以替代手指血糖測量，因此批準爲産品新的(de)适應症。

真實世界研究需重視數據質量及标準方法在美(měi)國，RWE的(de)價值越來(lái)越得(de)到FDA的(de)認可(kě)，FDA已經意識到RWE在補充随機對(duì)照(zhào)試驗（RCT）證據方面的(de)價值，這(zhè)爲優化(huà)新藥、醫療器械和(hé)診斷産品的(de)監管審批程序提供了(le)機會。此外，RWE也(yě)可(kě)能對(duì)于公共衛生規劃的(de)制定者、在相關幹預措施對(duì)人(rén)口的(de)影(yǐng)響中展現價值。推進RWE應用(yòng)的(de)關鍵挑戰包括改進數據收集方法和(hé)數據質量，RWE研究比RCT更可(kě)能出現研究缺陷，這(zhè)些缺陷包括未識别的(de)偏倚、不完整數據集、分(fēn)類錯誤和(hé)記錄連鎖錯誤等。因此，需要對(duì)RWE研究的(de)标準方法達成共識，以提高(gāo)RWE研究質量和(hé)可(kě)信度。總之，RWE研究無論是在廣泛人(rén)群中還(hái)是在特定的(de)預期目标人(rén)群中，都可(kě)以作爲RCT的(de)補充證據。這(zhè)些信息對(duì)于醫療器械監管者、公共衛生政策制定者、産品評估者都至關重要。

真實世界研究應注意隐私保護及數據安全盡管RWE可(kě)用(yòng)于研究患者健康狀況和(hé)醫療資源使用(yòng)情況，但它在監管決策方面的(de)應用(yòng)還(hái)處于起步階段。進行RWE研究時(shí)，應該牢記源數據和(hé)所用(yòng)分(fēn)析方法的(de)局限性。因此，與RCT獲得(de)的(de)數據類似，方法的(de)實踐是至關重要的(de)。由于RWD相對(duì)于RCT數據的(de)具有現成可(kě)用(yòng)和(hé)成本較低的(de)優勢，醫療器械行業和(hé)監管機構現越來(lái)越依賴RWE來(lái)提供信息。但是，數據訪問、隐私和(hé)安全問題将是關鍵需求，出于監管目的(de)，監管機構應早期接觸，并支持後續獲取和(hé)分(fēn)析RWD的(de)工作。在數字創新的(de)時(shí)代，人(rén)工智能将廣泛收集、聚合、分(fēn)析和(hé)解釋産生RWE，這(zhè)些研究需要進一步規範。

真實世界研究應用(yòng)于醫療器械的(de)審評及上市後研究美(měi)國FDA已經利用(yòng)RWE用(yòng)于醫療器械标簽擴展研究（包括新的(de)适應症、劑量）、四期臨床研究，爲快(kuài)速上市途徑的(de)産品提供了(le)證據。越來(lái)越多(duō)的(de)醫療器械批準和(hé)标簽變更使用(yòng)了(le)RWE和(hé)非傳統研究設計的(de)數據。未來(lái)，RWE的(de)重要性可(kě)能會從上市後研究轉向産品上市前研究，特别是在支持審批和(hé)臨床試驗方面。随著(zhe)人(rén)工智能領域相關治療及檢查軟件的(de)出現，以及統計學新算(suàn)法和(hé)分(fēn)析技能的(de)開發，利用(yòng)RWD進行監管的(de)機會将會進一步增加。